《柳叶刀》主刊：AI颠覆肿瘤组织病理分级体系！直接在HE全切片数字图像上自动判读结直肠癌患者生存风险

2020-03-10

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挪威癌症遗传信息研究院（ICGI）的研究团队在今年2月份的《柳叶刀》主刊（影响因子IF：59）上发文，公布了一个全新的肿瘤患者生存评估指标：DoMore-v1-CRC。可通过常规的HE病理切片，自动判断Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者的生存风险。这是病理史上人工智能首次实现基于全切片数字图像（Whole Slide Image，WSI）直接判读肿瘤患者生存风险。

DoMore-v1-CRC与现有的肿瘤病理分级系统相比，有更好的生存风险分层效果

研究发现，DoMore-v1-CRC 可以将接近9成（独立验证集：88%）的患者明确划分入“生存风险低”和“生存风险高”的组群，且两组的生存风险比值（HR值）达到3.84（p<0.001）。

在传统的病理分级中，高达75%的患者被划入“中分化”，对这部分“中分化”患者，DoMore-v1-CRC可以进一步风险分层，HR值达到了5.04（p<0.001）。

该技术完全基于常规的HE染色切片，通过数字扫描仪获取全切片数字图像，无需复杂的样本处理和人工标注，全程无需病理医生介入，实现全自动判读，有极大的临床实用性。同时该研究的切片制备和染色分别在挪威和英国不同的实验室完成，以检验应用的广泛和适应性。

研究调用了不同地区的6个前瞻性临床研究队列的样本，共4515名Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌患者的1200万张HE染色图像。其中训练集和调试集（2473例），测试集（970例）和独立验证集（1122例）。做到了样本规模大，随访质量高（取自前瞻性药物研究的随访记录），研究设计严谨，并进行了大规模独立验证。这也是能被柳叶刀主刊收录的主要原因。

深度学习在DoMore-v1-CRC研究中扮演了核心角色

第一步：经过1077张图像的88000次迭代训练后，首先实现肿瘤区域的自动圈识。

第二步：为有效处理每张100,000×100,000像素的肿瘤区域图像,研究团队采用了多示例学习（Multi Instance Learning, MIL）。分别在10X和40X的扫描倍数下将训练集1652张WSI的肿瘤区域分解为互不重合的11,591,635个碎片。相同扫描倍数，来自同一张WSI的肿瘤图像碎片包随机进入5个学习网络（DoMore v1 Netwok），直接以患者的生存状况为标签，训练识别“显著生存良好”和“显著生存差”。再以同样方法对调试集中的1645个“预后不明显”样本学习调整。最后每个学习网络通过分类器（Classification Network）给予每张WSI一个相应的风险评分（Ensemble score）。

第三步：一张WSI在每个学习网络中会得到略有不同的评分，将同一扫描倍数下的5个评分综合得到最终的分值。这些分值在训练集中可用于计算肿瘤生存风险高和低的cut-off值, 并在测试和验证集里里进行验证。

如果两个扫描倍数下的分值都落在良好范围，判断患者生存风险低，如果两个的结果不一致，则为不明确；如果都落在不好的范围，则判断为生存风险高。

DoMore-V1-CRC经独立验证集验证，比现有绝大部分风险分层标志物表现更优异

独立验证集1110例患者的结果显示DoMore-v1-CRC可以将Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者按生存风险划分为三层，单因素分析达到了HR=3.84（P<0.001）, 多因素分析达到HR=2.71（P<0.001），进一步分析显示，它还可以将患者划分为5个风险层，其中最高风险层的HR=6.07（P<0.001）。

对传统病理分级为中分化的患者，验证集中，DoMore-v1-CRC将其中89.5%的患者明确区分为“生存风险低”或“生存风险高”，HR=5.04（P<0.001）。在临床实践中，将更多的患者，按生存风险的高低制定不同的治疗和随访方案，最终达到延长生存期，提高生活质量的目的。

DoMore-V1-CRC有望替代现有的病理分级系统，成为客观、定量的肿瘤患者生存风险的分级标准

研究团队已经着手准备一项大规模的，随访数年的Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌前瞻性研究，验证不同风险分层患者在不同术后辅助化疗方案下的疗效和生存期变化。该项研究的中国协调方为梅傲生物。

DoMore-v1-CRC研究开创了直接基于WSI开发新型病理诊断指标的成功案例，为今后的AI研究提供了方向，研究团队计划从结直肠癌扩展到更多的癌种。这将颠覆现有的肿瘤诊疗和病理实践。

将来也许只要将全切片数字图像交给AI，对常规的病例，就能自动得到准确可靠的检测结果，帮助临床和病理医生们从繁杂的日常工作中脱离出来，花更多的时间讨论和研究疑难杂症。

这才是真正的AI数字病理应该做到的。

参考文献：

Deep Learning for Prediction of Colorectal Cancer Outcome: a Discovery and Validation Study. Lancet 2020; 395: 350–60，doi: 10.1016/S0140-6736(19)32998-8.