数字病理新贡献！北大肿瘤医院团队首次运用DNA倍性，染色质结构和间质比定量分析将结直肠癌II期“临床高危”再分层
2020-07-27
II期结直肠癌患者的术后辅助化疗获益有限是临床共识，CSCO, NCCN等权威指南建议对患者进行基于临床病理的高危因素进行风险评级后制定术后辅助治疗策略。
以至少有一个风险因素定义为高危II期结直肠癌患者，风险因素包括T4分期，切缘阳性，组织学分化差，脉管浸润，神经浸润，肠梗阻，肠穿孔，淋巴结数目不足12枚。这些临床病理的高危因素受医生经验，技术操作的影响较大，很难做到客观、定量，出现了在“临床高风险”人群中生存期差别较大的情况。因而，指南也推荐寻找和研究更客观，更有效的预后风险判断方法用于临床。
最新一期《英国癌症杂志》 (British Journal of Cancer, 2019 IF: 5.79)发表了北京肿瘤医院的一项研究成果：染色质结构分型，DNA倍性和间质比在高危II期结肠癌中的预后价值 (Prognostic value of nucleotyping, DNA ploidy and stroma in high-risk stage II colon cancer)，论文第一作者为杨璐晶硕士，共同通讯作者为李忠武教授和武爱文教授。该研究证实一种新型的泛癌预后指标—-染色质结构分型 (Nucleotyping)对高危II期结肠癌的术后复发风险有显著的分层效果，5年DFS HR=3.302, P<0.001; 而染色质结构分型与DNA倍性的组合，能进一步使5年DFS的 HR值提高到4.632，P<0.001。该研究首次在高危II期结肠癌患者中证明染色质结构分型这一创新生物指标的显著风险分层效果，也首次在中国人群中验证了染色质结构分型是II期高风险结肠癌的独立预后因子。
研究团队针对北京大学肿瘤医院2009-2015年间收治并手术的188例高危II期结肠癌，且有完整随访数据的患者进行了回顾性研究。在研究中收集了年龄，性别，淋巴结数量，病理分级，病理分期，脉管浸润，肠梗阻或穿孔，MSI/MMR状态，化疗情况，DNA倍性(DNA Ploidy)，间质比(Stroma)和染色质结构分型 (Nucleotyping)因素。其中，DNA倍性，间质比和染色质结构分型均采用梅傲生物的创新定量数字病理检测和分析技术平台完成。
在单因素分析中，以5年DFS为终点，染色质结构分型和DNA倍性都能进一步将这些患者的复发风险和生存风险分为高风险组和低风险组，HR值分别为3.32 (95% CI 1.671–6.526，P<0.001)和2.77 (95% CI 1.296–5.918, p=0.006), 而其他指标均没有达到风险分层的统计学差异。
研究团队也将染色质结构分型，DNA倍性和间质比进行组合建立新的风险预测模型，结果表明联合指标具有更好的分层效果。单因素分析发现，联合DNA倍性和间质比，高风险组和低风险组5年DFS的HR=4.04，95% CI 1.556–10.472 p=0.011; 联合染色质结构分型和间质比，高风险组和低风险组5年DFS的HR=4.16，95% CI 1.635–10.595 p=0.003;联合染色质结构分型和DNA倍性，高风险组和低风险组5年DFS的HR=4.63，95% CI 1.995–10.752 P<0.001。
多因素分析显示，染色质结构分型及染色质结构分型联合DNA倍性均是II期高危结肠癌的独立预后评估指标，5年DFS的HR值分别为3.31, 95% CI 1.668–6.564 p=0.001和4.44，95% CI 1.909–10.319 p=0.001。
北京肿瘤医院胃肠肿瘤中心武爱文教授表示：基于目前的临床高危II期结直肠癌的定义，约50%的II期肠癌患者被归于高风险，需要接受联合治疗；而事实上，仅约20-30%的II期患者会在5年内复发或死亡，也就是说，临床评估的高危II期患者约一半并不高危，将这部分患者划分出来区别对待非常必要。
北京肿瘤医院病理科李忠武教授也认为，染色质结构分型结合DNA倍性可以很好的将高危II期患者进一步分为高风险，中风险和低风险，帮助临床医生找到“高危II期”中真正的高风险患者，对患者进行更有效的个性化治疗。
通讯作者北京肿瘤医院结直肠外科武爱文教授 (左)和病理科李忠武教授 (右)
这是继2018年2月 Håvard E Danielsen教授团队证明染色质结构分型作为泛癌预后标记物后 (文章发表在Lancet Oncol.)，我国研究团队再次证明其可以作为II期高风险结肠癌的强大的预后标记物，也首次确认了其在亚洲人群中有效性。尤其值得注意的是，本次研究中用到的染色质结构分型和DNA倍性都是客观定量，并采用全自动分析，完全避免了人工判读的可能误差，判断结果更准确可靠。
原文：
染色质结构分型分析 (Nucleotyping)：是一种全新的泛癌预后标志物。通过机器学习创建“灰度-熵值四维矩阵”模型，在3000个以上肿瘤细胞核图像基础上计算出染色质值 (Chromatin Value), 染色质值>=0.044称为“染色质同质型” (chromatin homogeneous, CHO)，代表预后良好，染色质值<0.044称为“染色质异质型” (chromatin heterogeneous，CHE)，代表预后不良，经验证在结直肠癌，子宫内膜癌，宫颈癌，子宫肉瘤，前列腺癌上都有显著的风险分级能力。研究成果在2018年2月的《柳叶刀肿瘤》发表。
http://www.my-biomed.com/index.php/pathology/20/87.html
DNA倍性分析 (DNA Ploidy)：本研究所采用基于全自动光密度法的实体瘤DNA倍性分析技术同样源自ICGI，实现了实体瘤肿瘤细胞核的全自动分类检测，DNA倍性的自动分析和分类，可提供多种实体肿瘤的预后评估。
http://www.my-biomed.com/index.php/pathology/20/90.html
染色质结构分型和全自动实体瘤DNA倍性分型技术源自全球领先的肿瘤遗传信息和人工智能数字病理研究机构挪威癌症遗传信息研究院 (the Institute for Cancer Genetics and Informatics, 简称ICGI)，已由梅傲生物引入中国，拥有中国大陆及港澳台地区全部商业及科研开发权益。
梅傲生物是一家在精准医疗领域开拓的创新企业，业务涉及人工智能数字病理，创新液态活检和肿瘤诊断等。梅傲生物致力于成为“连接世界创新医疗的商业化平台”，是国内首家精准诊断，治疗和医学人工智能的成果转化及商业化平台。公司引进全球领先的具有市场独占性和经过临床验证的产品和技术，重点关注肿瘤领域；在市场进入策略指导下，用多元化技术平台，支持项目技术转化和二次开发；由资深的市场销售团队支持新产品上市。梅傲生物在广州，宁波和上海设有业务中心，在南京江北新区成立了合资企业梅傲红清，在宁波市梅山保税区精准医疗产业园内建有完全符合CLIA和CAP标准的医学检验实验室。
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